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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
干货！5G如何与行业融合发展？******
5G与行业融合的“绽放”之路
我国5G应用蓬勃发展，进入规模化探索新阶段。目前，国民经济20个门类中有15个行业，97个大类中有39个行业均已应用5G。5G与行业融合过程中，受行业自身发展规律、5G技术及产业发展规律和宏观发展环境等多重因素影响，呈现梯次性导入、渐进式发展趋势。由于不同行业5G发展呈现明显的阶段性，应分类施策推动5G与行业融合发展。
5G应用蓬勃发展，进入规模化探索新阶段
随着工业4.0时代的到来，数字化转型已成为各行业发展的必然趋势。作为新基建的重要组成部分，以5G为代表的新一代信息技术逐步与行业基础设施相融合，形成新型行业信息化基础设施。我国在国家政策、应用探索、产业融合等多方面积极推动5G与行业融合发展。
在政策方面，2020年3月，中共中央政治局常务委员会会议强调“加快5G网络、数据中心等新型基础设施建设进度”；“十四五”规划和2035年远景目标纲要明确提出“构建基于5G的应用场景和产业生态”。
为落实党中央、国务院的决策部署，多项鼓励5G发展与应用的政策或通知陆续出台。2021年7月，工业和信息化部等十部门印发《5G应用“扬帆”行动计划(2021-2023年)》(以下简称《行动计划》)。该《行动计划》提出8大专项行动及32个具体任务，明确了我国未来三年重点行业的5G应用发展方向，并系统性地部署相关推进工作。各地方政府也将5G应用作为地方经济的重要支柱型产业，纷纷出台相关产业支持政策。截至2021年8月底，全国省、市、区共出台5G政策569个，其中省级67个、市级259个、区县级243个。
在产业探索方面，从2019年我国5G网络正式开始商用，5G与行业融合试点项目的范围和规模逐步扩大，以三大运营商为代表的ICT(信息和通信技术)产业界加速与各垂直行业开展5G应用探索。据统计，工业和信息化部举办的“绽放杯”5G应用征集大赛项目数量从2018年的330个增长到2021年的超过1.2万个，涉及工业互联网、医疗健康、智慧交通、智慧金融、文体娱乐等20多个行业领域，近7000家政府机构、企业、科研院所、行业协会等单位参与，覆盖我国31个省(自治区、直辖市)及香港特别行政区。
从5G应用项目成熟度和商业落地情况来看，我国5G应用已实现从“0”到“1”的突破。2021年第四届“绽放杯”5G应用征集大赛近半数项目实现落地，15%以上的项目实现“解决方案可复制”，我国5G应用已进入“1”到“N”的发展阶段。下一步的探索方向是如何在不同行业实现规模化应用。
5G与行业融合梯次性导入，呈渐进式发展趋势
5G与行业融合发展进程遵循着客观发展规律，这个规律受到行业自身发展规律、5G技术及产业发展规律和宏观发展环境三方面的影响。
从行业来看，目前处于数字化转型的关键期，其对数字化技术的接受度在快速提升，原有的生产系统、产业体系、经营管理模式、商业模式等也在发生急剧变革，这为5G快速融入提供了良好条件。但是，由于不同行业有不同的产业发展周期、发展节奏，也会导致5G与不同行业融入的深度、广度和速度存在差异性。
从需求侧来看，首先需要明确行业场景需求，解决“为什么”用5G的问题，还要考虑行业原有数字化基础，解决“如何用”5G的问题。目前我国的第一、二、三产业数字化基础发展差异性较大，基础设施数字化率整体占比不高，影响了5G融入行业的速度。同时，企业对新技术的接受度、应用效果的显性度、探索的积极性等都影响5G在行业的发展进程。从供给侧来看，移动通信系统从5G开始才真正为垂直行业服务，3G、4G等都是面向消费者市场，发展周期和发展驱动力受消费者影响。消费者用户是统计型需求且消费是冲动型，因此在技术和产业发展节奏、网络更新速度等方面，ICT企业的话语权较高。但行业客户不同，行业客户具有局部聚焦、决策理性等特征，内部具有选择和决策机制，这就要求5G网络进入行业时，要能经受住行业选择流程的考验，如应用效果带来的经济价值测算、对未来转型发展影响等。原有5G技术和产业发展节奏要及时适应不同行业诉求，原来“需求发现-技术研究-国际标准化-国内标准化-产业化”的5G技术和产业迭代周期一般在两年及以上，再考虑应用场景适配、应用推广等时间，这些都将导致5G在行业的应用会是渐进式的。目前5G网络是基于R15版本的，主要满足大带宽需求，在超低时延、超高可靠保障上尚无法满足，这使得5G应用主要是在生产辅助环节、管理环节和非硬实时(10ms以上)控制场景；在R16版本对5G传输时延、可靠性进行增强后，5G会逐步渗透到生产核心控制环节；在R17阶段，随着精简化5G芯片商业化，5G终端及模组成本直线式下降，将极大推动5G行业应用规模化推广。
从发展环境来看，产业政策、商业模式、产业融合环境、宣传力度等，都会对5G应用发展起到助推作用，目前我国已经形成从国家到地方的系统性政策体系。
总体来看，受到三大因素的影响，5G与行业融合应用呈现渐进性和梯次导入发展规律，不同行业不同领域发展节奏存在一定差异性。
分类施策推进5G与各行业融合
5G与行业融合整体遵循预热、起步、成长和规模发展四个阶段。在预热阶段，ICT和行业初步接触，共同探索一些应用场景；起步阶段是双方真正开始一些小规模场景验证；成长阶段是明确场景及需求，逐步进入商业探索阶段；规模发展阶段是从大型企业向全行业企业复制推广阶段。
由于不同行业数字化基础、行业需求及探索热情不同，其发展进度和发展节奏也不相同。
总体来看，行业变革和创新意愿较强、数字化基础较好、经济条件较强的行业，其5G应用已经明确了应用场景、消除了需求不确定性，发展速度较快，进入成长期，这些行业属于先导行业，他们主要进行5G与行业系统融合和适配，承载越来越多的应用，如采矿业、工业、电力、医疗、港口等行业；对于数字化水平一般，但行业探索、创新意识和行业转型诉求较强的行业，其正在积极探索5G应用场景，挖掘5G带来的更多价值，属于潜力行业，如文旅、智慧城市、智慧物流、交通运输等行业；对于数字化水平较低，对5G应用需求不清晰，5G对其行业发展价值和作用尚不明确的行业，属于待培育行业，他们主要进行应用场景的探索，处于5G融合起步阶段，如智慧教育、智慧农业、智能油气等行业；对于数字化水平较高、有很好的数字化基础，但行业对5G需求不明确、对5G诉求也不强烈，尚未消除5G技术的不确定性，在5G应用场景、5G价值等方面尚需进一步深入挖掘，如金融、水利等行业。
5G与行业融合的价值和作用已经被越来越多的行业所认可，但受限于数字化基础条件、产业发展节奏及行业变革周期等客观发展规律，5G与行业融合不会一蹴而就。要对5G应用既给予探索热情，又保持足够耐心，这样5G融合应用才能越做越好。
作者：杜加懂 中国信息通信研究院5G应用创新中心副主任
来源：《中国网信》2022年第5期
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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